Herzlich Willkommen in der AG Krauß
(Prof. Dr. Sybille Krauß)
Neurodegenerative Erkrankungen sind durch den fortschreitenden Verlust von Nervenzellen des zentralen Nervensystems gekennzeichnet. Der Verlust von Nervenzellen führt neben anderen Symptomen auch zu Demenz-Erkrankungen. Um mögliche Therapie-Ansätze entwickeln zu können, ist es wichtig, die genauen zellulären Mechanismen, die zur Pathogenese beitragen, zu verstehen. Während einige neurodegenerative Krankheiten sporadisch auftreten, sind andere genetisch bedingt. Eine der häufigsten Ursachen für genetisch bedingte Neurodegeneration sind Verlängerungen von Triplett-Repeats. Triplett-Repeats sind Sequenzen im Genom, in denen eine Dreierfolge von Bausteinen der DNA (z.B. das CAG-Triplett) wiederholt auftritt.
Die sogenannten CAG-Repeat-Erkrankungen sind durch Symptome wie den progressiven Verlust kognitiver Fähigkeiten und progressive Bewegungsstörungen gekennzeichnet. Obwohl jede einzelne dieser Erkrankungen selten ist, stellt die Familie der CAG-Repeat-Erkrankungen eine der häufigsten Formen vererbbarer Neurodegeneration dar. Der CAG-Repeat kann entweder im kodierenden oder im untranslatierten Bereich der jeweiligen Gene liegen. Wird der CAG-Repeat in Protein translatiert, kodiert er für ein Polyglutamin-Motiv in den krankheitsverursachenden Proteinen. Neben der Tatsache, dass CAG-Repeat RNA neurotoxische Proteine kodiert, kann auch die RNA weitere toxische Funktionen haben. Mutierte CAG-Repeat RNA unterscheidet sich von der physiologischen RNA durch ihre Faltung in eine charakteristische Haarnadel-Struktur. RNA-Toxizität kann durch eine aberrante Bindung von Proteinen an diese Haarnadel-Strukturen erklärt werden.
Ziel unserer Forschung ist, solche aberranten RNA-Protein-Interaktionen zu untersuchen und dadurch Zielmoleküle für innovative Behandlungsansätze zu identifizieren. In unseren Studien haben wir diverse Proteine identifiziert, die an mutierte CAG-Repeats binden. Solch eine aberrante Bindung kann zum einen zum Verlust der physiologischen Funktion des Proteins und zum anderen zu einer neuen, anormalen Funktion des Proteins in Verbindung mit der CAG-Repeat-RNA führen. Wir konnten bereits einen solchen Proteinkomplex identifizieren, welcher an mutierte CAG-Repeats bindet und die Proteintranslation induziert. Interessanterweise wird eine Missregulation dieses Proteinkomplexes auch mit anderen Krankheiten, die auch sporadische neurodegenerativen Erkrankungen beinhalten, in Verbindung gebracht. Diese Beobachtungen legen nahe, dass eine Missregulation bestimmter zellulärer Signalwege als gemeinsame Ursache verschiedener Krankheitsbilder infrage kommt. Für unsere Forschungsarbeiten wenden wir ein breites Spektrum von biochemischen, molekularen und zellbiologischen Methoden an.